MRTX1133
MRTX1133 是一種強效、高選擇性且非共價結合的 KRAS G12D 突變體抑制劑。 KRAS G12D 突變廣泛存在于多種惡性腫瘤中,尤其在約 93% 的胰腺導管腺癌 (PDAC) 中,G12D 是最常見的突變亞型(約占 42%)。與針對 G12C 的共價抑制劑不同,MRTX1133 采用非共價結合策略,精準靶向 KRAS G12D 蛋白。在細胞實驗中,MRTX1133 展現出極高的活性,能夠強效抑制多種細胞系(如 AsPC-1、Panc 04.03、SW1990 等)中的 ERK 磷酸化,IC50 范圍在 1-10 nM。值得注意的是,MRTX1133 對 KRAS G12D 突變細胞(如 AGS)表現出優異的選擇性,其選擇性比野生型 KRAS 擴增型細胞(如 MKN1)高出 500 倍以上。在臨床前研究中,MRTX1133 顯著抑制了由 KRAS G12D 驅動的信號傳導并誘導腫瘤消退,為研究針對胰腺癌等難治性腫瘤的靶向策略及克服耐藥機制提供了關鍵的工具化合物。